McCain valittiin uudelleen Yhdysvaltain kongressin senaattiin vuonna 2010. Epäonnistuneesta presidenttikampanjasta huolimatta häntä pidettiin edelleen yhtenä maan tunnetuimmista politiikoista. Yhdysvaltain presidentinvaaleissa 2016 McCain kyseenalaisti republikaanien presidenttikisaan asettuneen Donald Trumpin soveltuvuuden ehdokkaaksi, ja Trump kyseenalaisti puolestaan McCainin maineen sotasankarina. McCain veti tukensa Trumpilta lokakuussa 2016.[3] Vuoden 2017 puolella McCain äänesti republikaanien ajamaa terveydenhuoltouudistus Obamacaren kaatamista vastaan.[5] McCain oli myös joidenkin demokraattien mukana vaatimassa komitean perustamista mahdollisten Trumpin presidentinvaalikampanjan Venäjän yhteyksien ja Venäjän vaaleihin sekaantumisen tutkimiseksi.[4] Heinäkuussa 2017 uutisoitiin McCainin saaneen aivokasvaimen.[3] Kasvain löydettiin McCainin vasemman silmän yläpuolella olleen verihyytymän kirurgisen poiston yhteydessä. Kasvain oli tyypiltään aggressiivinen glioblastooma.[4] McCain päätti lopettaa kasvaimen hoidon elokuussa 2018, ja hän kuoli vain päivää myöhemmin 25. elokuuta.[13]